AMH检查对高龄女性的临床意义

　　大量研究表明，与传统指标——基础卵泡刺激素（fsh）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、窦卵泡计数（AFC）、 卵巢体积相比， 抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，amh）在月经周期内相对稳定，受下丘脑-垂体-性腺轴影响较小，能够更早、更加准确地判断卵巢功能，amh已成为评估卵巢功能的准确指标，有助于指导判断女性卵巢储备情况、帮助女性选择合适的助孕方式、给予恰当的促排卵方案以及预测生殖结局。

　　高龄女性生育特点及amh分泌

　　高龄生育已成为时代特征。据统计，我国在施行新的生育政策后，符合条件的9000万对夫妇中，女方年龄在35岁以上的约占60%，并且选择再生育的人群众多。在2014年英国人类生育与胚胎学管理局（human fertilisation and embryology authority，HFEA）的报告中，接受助孕的患者有接近三分之一的女性年龄高于38 岁。高龄人群不孕与助孕问题已逐渐成为妇产科学及生殖医学工作者挑战的难题。

　　相比育龄期女性，高龄伴随着卵巢功能的下降以及生育力的降低。2011年，欧洲人类胚胎与生殖学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）给出了卵巢低反应（poor ovary response，POR）的标准性定义中，满足以下3条中的2条：1、年龄高于40岁或存在其他POR风险；2、前次POR史（常规COS， 获卵数小于3个）；3、卵巢储备功能筛查试验提示异常（AFC小于5~7个或amh小于0.5~1.1 ng/mL）。其中，年龄高于40岁即符合 POR 的标准。

　　尽管女性卵巢反应性随年龄增加而降低，然而年龄并非卵巢反应性的可靠指标。相似年龄的女性，卵巢功能存在很大的变异，如多囊卵巢综合征（PCOS）女性和卵巢早衰（POF）女性。相比于传统检测卵巢功能的指标，amh是判断女性卵巢功能以及预测生殖结局的可靠指标。

　　水平主要代表了窦卵泡数量。随着女性年龄的增加，卵泡池不断耗竭，窦卵泡不断减少，故amh水平逐渐降低。一项针对中国女性的研究显示：女性amh水平，从出生到青春期逐渐升高，18岁达峰值，均值为5.74 mg/L，生育期逐渐下降，50 岁后显著下降并保持在0mg/L的低水平。

　　能预测高龄女性卵巢反应性

　　卵巢反应性指卵巢对促性腺激素（Gn）的敏感程度，主要由卵泡池大小即卵泡数量和卵泡质量共同决定，分为POR、中反应和高反应。而POR是指卵巢对Gn刺激反应不良。一般认为，随年龄增长，卵巢低反应的发生率增加， 高于40 岁的女性中发生率超过 50%。 对于40岁以上患者既往 IVF 周期出现过至少1次POR， 即常规方案获卵数≤3个，可诊断为POR; 年龄高于40岁的患者， 卵巢贮备功能检查异常， 即 AFC 或 / 和 amh 异常， 在未行 IVF 周期之前，应诊断为预期的（或疑似的）POR（expected PORs）。

　　是预测卵巢反应性的良好指标。美国生殖医学会推荐在IVF人群中， amh 是有前途的预测卵巢储备功能低下高风险患者的测量指标。对正常排卵妇女的研究显示，随年龄增加amh水平下降明显，且比抑制素B（INHB）和E2更早地反映女性生育力的下降， 是评估卵巢储备的敏感指标。而联合使用amh、INHB、AFC和卵巢体积进行前瞻性研究显示，amh与AFC单独或联合能够预测POR。 但是，鉴于amh指标客观、检测方便并可在月经周期内任一天检测，因此amh逐渐成为预测卵巢反应性的金标准。

　　预测高龄女性卵母细胞的质量

　　高龄女性卵母细胞质量的下降是生育力下降的关键因素。在辅助生殖技术（ART）中，卵母细胞质量的评价主要包括卵母细胞形态、成熟度、受精率、卵裂率、胚胎质量和临床妊娠结局等。女性卵母细胞质量下降的原因包括线粒体产生能量不足、染色体或功能基因异常、物质代谢异常、amh及amhRⅡ基因多态性等。

　　预测高龄女性获卵数

　　获卵数是卵巢反应性的指标之一。尽管女性卵巢反应性随年龄增加而下降，然而年龄并非可靠的卵巢反应指标，同样，获卵数与年龄间也无明显的相关性，而卵巢储备指标如amh是与获卵数相关性较强的指标。获卵数与IVF结局密切相关。很多研究表明，高龄女性妊娠率随获卵数增加而增加。 对于38岁以上的人群， 相比amh<1 ng/mL， amh>1 ng/mL 有更高的移植率及临床妊娠率。然而， 近期我国学者的研究表明，对于40岁以上的女性，当获卵数≥10个时，其临床妊娠率及活产率均不及获卵数5~9个之间及≤ 5个时，高龄女性获卵数多并不能改善不良妊娠结局。对于高龄女性，当总卵子数目降低达到一定阈值后，获取多的卵子数目并不能弥补其质量下降所带来的不利影响。

　　与获卵数的相关性在很多研究中被证明。对于高龄女性，相比于amh<1 ng/mL，amh>1 ng/mL有更高的总获卵数及成熟卵子数。 另一项研究同样表明：对于40岁以上的人群， amh水平与获卵数呈正相关。卵子获取还与促排卵方案、促排卵剂量及辅助治疗措施有关，但是高龄人群的卵巢储备功能是获取卵子数量的根本原因。

　　其他应用

　　对高龄女性进行 amh 检测，除了可以预测卵巢功能及妊娠结局外，还可以预测绝经年龄、肿瘤以及心血管疾病风险。目前认为amh可以预测女性绝经年龄。多项研究及系统评价显示，amh是当前最好的预测绝经年龄的指标。预测绝经的意义在于，可以把握女性生育时间，做好围绝经期综合征的相关预防和管理工作。

　　对于围绝经期女性，相同年龄的女性amh波动较大，因此限制了amh作为早期预测卵巢颗粒细胞瘤的应用，而绝经后妇女amh水平接近于零，波动范围小，此时amh值异常可有助于早期发现卵巢颗粒细胞瘤。作为颗粒细胞肿瘤（GCT）特异的标志物，其诊断敏感性在80%左右，并可作为GCT手术效果和疾病复发的标志物。

　　与心血管疾病也存在相关性。 在一项随访了3108例女性的超过20年的队列研究中，在调节了年龄、吸烟、短效口服避孕药使用、体质量指数（BMI）、绝经状态、绝经激素使用、舒张压、总胆固醇、高密度脂蛋白以及血糖水平后显示，每降低1 ng/mL logamh，心血管风险高21%，冠心病风险高

　　高龄生育及助孕已成为世界性问题。随年龄增加，女性卵巢功能下降，amh水平降低，试管婴儿中周期取消率高，妊娠率及活产率均较育龄期女性降低。尽管卵子捐赠是高龄女性获得妊娠的方式之一，但是由于伦理学问题，拥有遗传学子代是更好的选择。因此，对高龄女性卵巢功能、妊娠机会及活产率的判断及追寻更佳的促排卵方案是辅助生殖界不懈的追求。高龄以及低或极低amh水平的女性仍然存在生育机会，不应作为试管婴儿排除的指征。因此研究amh在高龄女性的临床应用，具有重要意义。高龄女性能够获得健康子代，需要全面评估夫妻双方生育力及给予个体化的助孕建议与措施。