上海坤和助孕中心
大约12%的有妊娠要求的夫妇患不孕症。尽管进行了全面的检查，仍有至少10%夫妇无法找到不孕原因。自Gleicher 首先在1989年描述了自身免疫性生殖障碍综合征后，许多研究者试图发现妊娠丢失及不孕相关的特定的免疫因子或抗体。自身免疫是指对自身正常物质发生的免疫反应。
研究的靶点都是在妊娠最关键的步骤之一即着床。着床需要免疫及遗传学上不同组织间的相互作用，是发育过程的一个关键步骤。在围着床期，免疫系统可能决定着妊娠的成败。
人类的着床前胚胎会表达主要组织相容性抗原，理论上能够诱导免疫反应。因此，母体的免疫反应可能在胚胎着床失败中起主要作用。可能与妊娠失败相关的免疫因子
近期一些研究探索了自身免疫因子在接受辅助生殖治疗的女性胚胎着床过程中的作用。研究最多的抗体包括抗确脂抗体、抗甲状服抗体、抗核抗体、抗卖醇溶蛋白抗体、抗卵巢抗体及抗精子抗体（详见表51）。
抗磷脂抗体
抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies,APA）在复发性流产、不明原因性不孕症或反复着床失败患者中阳性率为15%~20%。对照女性人群中APA的阳性率为2%~5%，显著低于上述患者。目前推测，APA妨碍了细胞滋养层的侵入及其向合体滋养层的分化过程，从而影响囊胚着床。以下临床及实验室标准中，至少各满足的一条方能诊断抗磷脂综合征：
临床标准
1）血栓：一次或多次的任何组织或器官的动脉、静脉或小血管血栓
2）妊娠相关疾病：
（a）一次或多次的孕10周或以上的外观正常的胎儿不明原因的死亡
（b）一次或多次的因子痫、重度子痫前期或明确的胎盘功能不良而导致的孕34周之前的外观正常的新生儿早产
（c）连续三次或以上的孕10周内的原因不明自然流产
实验室标准（间隔至少12周的两次或以上）：
1）狼疮抗凝物
2）中度至高度的抗心磷脂抗体滴度**
3）中度至高度的抗β2糖蛋白滴度**
其中，中度至高度滴度是指IgG或IgM抗体滴度高于40U，或高于正常值的99%。
抗磷脂抗体与母胎界面相互作用，并与复发性流产、子痫前期、胎儿宫内生长受限及死胎的发生有关。基于组织学研究未发现自然流产患者的胎盘中有血管内或绒毛间栓，因此认为APA对妊娠的影响主要是自身免疫方面而不是易栓倾向。APA的作用机制可能是降低了胎盘释放的人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG），在体外会阻碍滋养细胞的迁徙与侵入，抑制滋养细胞粘附因子，激活滋养细胞表面的补体并导致炎症反应。
反复发生早期流产的患者，抗磷脂抗体阳性率为15%。大多数研究表明，应用普通肝素及低剂量阿司匹林治疗此类患者能够提高活产率；但是，应用低分子肝素及阿司匹林未能取得同样的疗效。此外，近期的研究表明应用肝素治疗不明原因的复发性流产患者未取得良好疗效。
多篇文章提出在接受IVF治疗或有IVF失败史的患者中，APA阳性率更高。但是，APA阳性并不影响患者IVF妊娠率，并且应用肝素及阿司匹林治疗APA阳性的患者，不能提高其IVF妊娠率及着床率]。根据在不采取任何干预措施（经静脉点滴免疫球蛋白、肝素、阿司匹林）的情况下，对APA是否阳性患者的IVF结局前瞻性研究结果，美国生殖医学会指出进行IVF治疗的患者无需进行APA检查。虽然接受IVF治疗的患者APA阳性率更高，但并不影响患者妊娠结局、自然流产或活产率。
抗甲状腺抗体
抗甲状腺抗体（antithyroid antibodies,ATA），特别是抗甲状腺球蛋白抗体及抗甲状腺过氧化物酶抗体，在Graves病、产后甲状腺炎及桥本甲状腺炎中十分常见。文献报道正常妊娠女性及接受辅助生殖技术治疗女住心图性率为1595~20%，复发性流产患者为20%~25%，甲状腺功能减退患者为45%。研究设计各不相
许多研究探索了甲状腺自身免疫性疾病与不孕症间的关系，但由于研究设计各不相同，将已有证据作为一个整体解释十分困难。一些研究表明，与年龄匹配的对照组相比，子宫内膜异位症及多囊卵巢综合征患者患自身免疫性甲状腺疾病的相对危险度显著地升高，提示是多种因素导致不孕，而不是单一的自身免疫性甲状腺疾病所致。由于卵母细胞上存在甲状腺素受体，有助于刺激颗粒细胞功能及滋养细胞的分化，因此认为ATA可能增加不孕症发病率。
IVF失败的患者与同期患者相比，ATA阳性率轻度升高。这一结果与近期一篇文献综述的结论一致，认为ATA可能增加IVF患者的流产风险，但并不影响临床妊娠率及分娩率]。导致上述结果的原因尚不明确，可能是潜在的自身免疫过程直接影响了胚胎着床，或ATA可能反映了明显的甲状腺功能异常，甲状腺无法满足妊娠对甲状腺素需求的增加。在多次自然流产的患者，筛查甲状腺功能异常可能有助于发现那些可从低廉的治疗中获益的患者，并降低她们流产风险。目前无足够数据表明是否应在无症状的不孕症女性中筛查自身免疫性甲状腺功能异常。
抗核抗体
细胞核及细胞浆在转录、翻译及细胞周期调控过程起重要作用，是维持细胞功能所必需的。抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）是一组针对细胞核及细胞浆抗原的抗体。ANA滴度阳性可能是非特异性的，或者可能与多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮有关。ANA在不孕症中所起的作用尚不明确。一些研究认为ANA可能与子宫内膜异位症的自身免疫反应所致着床失败有关。
抗麦醇溶蛋白抗体
乳糜泻是由饮食中的谷蛋白引发的肠道炎症性疾病。患者常因胃肠道症加腹泻、腹痛或腹胀。患乳糜泻的女性中，对麦醇溶蛋白成分的免疫反应导致服反应，可通过活检诊断。病理提示炎症细胞浸润固有层及上皮细胞层及绒毛萎缩。近期的研究认为患乳糜泻的女性流产风险增加，可能导致不孕。有人推荐进行麦细胞核及细胞浆在转录、翻译及细胞周期调控过程起重要作用，是维持细胞功能所必需的。抗核抗体（antinuclear antibodics,ANA）是一组针对细胞核及细胞浆抗原的抗体。ANA滴度阳性可能是非特异性的，或者可能与多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮有关。ANA在不孕症中所起的作用尚不明确。一些研究认为ANA可能与子宫内膜异位症的自身免疫反应所致着床失败有关。
抗麦醇溶蛋白抗体
乳糜泻是由饮食中的谷蛋白引发的肠道炎症性疾病。患者常因胃肠道症状就诊，如腹泻、腹痛或腹胀。患乳糜泻的女性中，对麦醇溶蛋白成分的免疫反应导致肠道的炎症反应，可通过活检诊断。病理提示炎症细胞浸润固有层及上皮细胞层及绒毛萎缩。近期的研究认为患乳糜泻的女性流产风险增加，可能导致不孕。有人推荐进行麦醇溶蛋白抗体、抗组织转氨酶IgA、抗肌内膜抗体IgA的检查，以筛查亚临床乳糜泻的患者。此外，无麸质饮食（避免食用小麦、黑麦、大麦）治疗有效也可考虑诊断乳糜泻。依据目前的研究结果，对于无乳糜泻症状的女性，不推荐常规筛查。对于有乳糜泻症状的女性，应建议无麸质饮食。
抗卵巢抗体
抗卵巢抗体（antiovarian antibodies，AOA）是针对一系列异质性抗原的抗体，包括透明带、卵泡膜内膜层、颗粒细胞、细胞质中的分子靶点及热休克蛋白90-β。许多研究均认为AOA与不孕症有千丝万缕的联系，如降低受精率及妊娠率、抑制卵巢对促性腺激素刺激的反应、影响卵母细胞及胚胎的发育并可能导致着床失败。目前尚无足够的证据说明AOA及不孕症相关，但AOA阳性可能导致卵巢功能减退。
抗精子抗体
精子抗原对男性及女性的免疫系统来说都是外来抗原。当精子暴露于免疫系统后，可能在精浆、男性或女性血清或宫颈黏液中产生抗精子抗体（antisperm antibodies,ASA）。10%~15%不孕症男性及15%~20%不明原因不孕的女性中抗精子抗体阳性，ASA阳性率及其可能的意义取决于各研究的人群、标本来源（血清、宫颈黏液、精液）及检测方法。推测上述抗体通过多种机制影响生育过程，如干扰精子在女性生殖道中的运行、改变精子获能或顶体反应、干扰受精或抑制早期胚胎着床。目前最好的研究认为，精子与ASA结合可能会干扰受精，包括精子与透明带结合、精子传入透明带、透明带反应、配子融合、胚胎卵裂及胚胎发育。但是，这些证据尚不足以推荐所有不孕症患者常规筛查ASA。
易栓倾向
易栓倾向是指先天或后天的导致患者易形成血栓的情况。这种高凝状态包括可导致病理性血栓形成倾向或血栓栓塞风险的一些遗传性的或后天获得的疾病，又称为血栓前状态（表5.2）。
目前认为易栓倾向引起的着床部位高凝状态阻断了母体及胎儿间的血液交换，最终导致流产。一些学者认为胎盘血栓形成无法解释早期的着床失败，因为绒毛间的循环是在早孕期的晚期才建立的。另一方面，复发性流产的患者可能存在血栓前状态，并且凝血酶-抗凝血酶复合物水平更高。据报道，与无复发性流产史的女性相比，复发性流产患者在妊娠4~7周有过多的血栓形成且前列环素水平较低。对于不孕症或着床失败患者进行易栓倾向的筛查仍有争议，也不应对拟进行IVF的女性进行常规筛查。美国妇产科学院推荐，仅对有静脉血栓栓塞病史者，一级亲属有高危易栓倾向病史或50岁前发生静脉血栓栓塞病史，且无其他高危因素的患者进行筛查回。
结论
因着床失败而导致的早期胚胎死亡是妊娠失败重要原因。最近报道受卵者体内存在抗磷脂抗体、抗核抗体和（或）抗甲状腺抗体并不影响妊娠结局。这提示妊娠丢失及不孕症可能是继发于其他原因，如胚胎发育缺陷、子宫内膜容受性异常或多因素共同所致。不幸的是，大多数探讨免疫因素在不孕症中作用的研究受到小样本或设计不合理的限制，因此对不孕症患者是否应进行自身免疫疾病筛查及治疗的无法提出明确的建议。由于妊娠期间存在两个在免疫学角度的完全不同的生物体，说明免疫系统在生殖方面起着至关重要的作用，为了制定不孕症患者免疫筛查及免疫调节方面的指南，有必要开展进一步研究（详见表5.1）。同样，在不孕症或着床失败患者进行易栓倾向的常规筛查前也需要进一步研究。
